Фармацевтические субстанции: юридическое регулирование внесения в ГРЛС, производства, импорта и иных аспектов обращения.
Обеспечение граждан лекарственными препаратами является одной из важнейших задач любого государства и вопросом национальной безопасности. Последние годы наглядно продемонстрировали зависимость российского фармацевтического рынка от импортных поставок, причем не только самих лекарственных препаратов, но и их непосредственных составляющих и вспомогательных материалов, таких как тара, материалы для упаковки. Основой любого лекарственного препарата является фармацевтическая субстанция, именно от нее во многом зависит эффективность лекарства. Поэтому в текущей ситуации крайне важно налаживание производства фармацевтических субстанций на территории России, а также осуществление контроля над их обращением. В статье рассмотрим, что такое фармацевтические субстанции, требования, установленные законодательством к производству фармацевтических субстанций для медицинского применения и их обращению на рынке.
Понятие «фармацевтическая субстанция»
До начала рассмотрения темы разберемся в соотношении понятий «лекарственное средство», «лекарственный препарат», «фармацевтическая субстанция».
Основополагающим нормативным актом, регулирующим обращение на территории России лекарственных средств, является Федеральный закон от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (далее – «Закон о лекарственных средствах»), в статье 4 которого приведен основной понятийный аппарат.
Так, к лекарственным средствам относятся фармацевтические субстанции и лекарственные препараты. Под «лекарственными препаратами» понимаются лекарственные средства в виде лекарственных форм, применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболевания, реабилитации, для сохранения, предотвращения или прерывания беременности.
Таким образом, лекарственный препарат представляет собой готовый продукт, применяемый для лечения, профилактики или диагностики заболеваний. В состав каждого лекарственного препарата входят фармацевтические субстанции, которые направлены на устранение патологических симптомов, а также вспомогательные вещества, которые используются для придания лекарственным препаратам необходимых физико-химических свойств.
В свою очередь, фармацевтическая субстанция – это лекарственное средство в виде одного или нескольких обладающих фармакологической активностью действующих веществ вне зависимости от природы происхождения, которое предназначено для производства, изготовления лекарственных препаратов и определяет их эффективность.
Таким образом, исходя из данного законодателем определения, можно выделить следующие признаки фармацевтической субстанции. Она:
— представляет собой вещество или совокупность веществ, которое может иметь разное происхождение:
— растительное или животное, если оно извлечено из живых организмов;
— минеральное, если извлечено из объектов неорганической природы;
— биотехнологическое, если оно получено путем переработки биологического сырья;
— химическое, если оно — синтезировано, а в природе не встречается.
— обладает фармакологической активностью, т.е. совокупностью эффектов, вызванных введением данного вещества в организм и используемых при лечении или профилактике заболеваний;
-предназначена для изготовления или производства лекарственных препаратов.
Внесение фармацевтических субстанций в Государственный реестр лекарственных средств
Еще одно важное отличие фармацевтических субстанций от лекарственных препаратов заключается в том, что они не подлежат регистрации и, соответственно, не имеют регистрационного удостоверения (пункт 5 части 5 статьи 13 Закона о лекарственных средствах).
Вместе с тем в силу статьи 34 Закона о лекарственных средствах сведения о них должны быть внесены Государственный реестр лекарственных средств (далее – «ГРЛС»), за исключением производимых для проведения клинических исследований и экспорта.
Предусмотрено два способа для включения фармацевтических субстанций в ГРЛС:
- В рамках государственной регистрации лекарственного препарата, если субстанция, входящая в состав лекарственного препарата, используется только для производства данного лекарственного препарата. В таком случае в ГРЛС вносят информацию в пункт 11 реестровой записи на лекарственный препарат: наименование субстанции, наименование и адрес ее производителя, срок годности и условия хранения, номер фармакопейной статьи или иной нормативной документации, на основании которого осуществляется производство, наличие в перечне наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров. Экспертиза качества такой фармацевтической субстанции при регистрации лекарственного препарата не проводится.
- В рамках отдельной государственной услуги «Включение в государственный реестр лекарственных средств фармацевтической субстанции, произведенной для реализации», если фармацевтическая субстанция производится для самостоятельной реализации.
Информация о такой субстанции вносится в ГРЛС в отдельную вкладку «Фармсубстанции» с указанием наименования фармацевтической субстанции (МНН или группировочного (химического) и торгового наименования, наименования и адрес производителя, сведений о регистрации производителя субстанции в качестве налогоплательщика в стране регистрации (в также в отношении лекарственных средств для медицинского применения), срока годности и условий хранения, номера фармакопейной статьи или иной нормативной документации, на основании которого осуществляется производство, наличие в перечне наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров.
До внесения в ГРЛС производится экспертиза качества фармацевтической субстанции. Для ее проведения заявитель (разработчик, производитель или уполномоченное им лицо) представляет в Минздрав России (для фармсубстанций, производимых для медицинского применения) пакет из следующих документов:
-заявление о включении в ГРЛС;
-сведения о лицензии на производство лекарственных средств, а для иностранных производителей – о разрешении производства, выданного уполномоченным органом страны производителя, заключение о соответствии правилам GMP;
-технический документ на субстанцию (описание ее структуры и свойств, технологии производства и методов контроля на всех стадиях производства, подтверждение (валидация) процессов производства и аналитических методик, используемых при контроле качества, данные о стабильности и т.п.);
-сведения о регистрации компании-производителя в стране регистрации;
-заявление о выдаче разрешения на ввоз в Российскую Федерацию конкретной партии незарегистрированного лекарственного средства, предназначенного для проведения указанной экспертизы.
За рассмотрение документов о включении фармацевтической субстанции в ГРЛС уплачивается госпошлина в размере 253 000 рублей (п. 17 ч. 1 ст. 333.32.1 НК РФ).
В течение 10 рабочих дней со дня принятия заявления Минздрав России проверяет документы на комплектность и достоверность и направляет задание на проведение экспертизы качества в экспертное учреждение (ФГБУ «НЦЭСМП») или уведомляет заявителя об отказе с указанием причин.
Дополнительно заявитель предоставляет в экспертное учреждение образцы фармацевтической субстанции в количестве, необходимом для воспроизведения методов контроля качества. Экспертиза качества и составление по ее результатам заключения осуществляется экспертной организацией в течение 60 рабочих дней.
По результатам полученного заключения в течение 5 рабочих дней Минздрав России принимает решение о включении субстанции в ГРЛС или об отказе в таком включении. Основанием для отказа во включении фармацевтической субстанции в ГРЛС, является заключение, что качество фармацевтической субстанции не подтверждено полученными данными. Не допускается включение в ГРЛС одной фармацевтической субстанции, произведенной для реализации и выпускаемой одним и тем же производителем, в виде двух и более реестровых записей.
В случае изменения в документы на фармацевтическую субстанцию производится внесение изменений в ГРЛС. При этом обращение произведенных фармацевтических субстанций, допускается в течение 180 дней до и после решения о внесении изменений в ГРЛС (часть 12 статьи 34 Закона о лекарственных средствах).
Исключение из ГРЛС осуществляется в следующих случаях:
-по заявлению разработчика или производителя;
-отсутствия фармацевтической субстанции, в обращении в Российской Федерации в течение 3 (трех) и более лет;
-представления заключения о риске или об угрозе жизни или здоровью человека либо животного при использовании лекарственного средства.
Отказ в проведении экспертиз и (или) в выдаче разрешительных документов может быть обжалован в судебном порядке. Оспаривание производится по правилам главы 24 АПК РФ «Оспаривание ненормативных правовых актов, решений и действий (бездействия) государственных органов власти». В суде потребуется доказать следующие обстоятельства в совокупности:
-несоответствие оспариваемого решения, действия (бездействия) закону или иному правовому акту;
-нарушение прав и законных интересов заявителя в сфере предпринимательской и иной экономической деятельности или незаконное возложение на него каких-либо обязанностей, создание иных препятствий для осуществления предпринимательской и иной экономической деятельности.
Так, в одном из дел Общество обратилось в арбитражный суд с заявлением об оспаривании отказа в направлении в экспертное учреждение задания на проведении экспертизы качества фармацевтической субстанции. При рассмотрении дела суд согласился с позицией госоргана, что документы, прилагаемые к заявлению на регистрацию в ГРЛС, не соответствуют требованиям статьи 34 Закона о лекарственных средствах, а именно: характеристика примесей представлена не в полном объеме, документальное подтверждение (валидация) аналитических методик отсутствует, результаты анализа серий фармацевтической субстанции представлены только на одну вместо двух серий субстанции, представленное изучение стабильности противоречит другой информации и т.п. В удовлетворении заявления суд отказал. Вместе с тем указал, что заявитель не лишен возможности повторно подать заявление в госорган после устранения недостатков[1].
Требования к производству фармацевтических субстанций
Производство фармацевтической субстанции включает в себя все стадии технологического процесса, позволяющие получить готовый продукт, от приемки материалов, непосредственно операций по производству субстанции (ферментация, экстракция, очистка, выделение, перекристаллизация, высушивание, измельчение), контроль качества, выдачу разрешения на выпуск, хранение и до реализации.
Основные требования к производству фармацевтических субстанций содержатся в Правилах надлежащей производственной практики (GMP) Евразийского экономического союза[2] (далее – «Правила GMP ЕАЭС»).
Правила GMP ЕАЭС устанавливают, что при производстве лекарственных препаратов должны использоваться только те фармацевтические субстанции, которые произведены с соблюдением указанных Правил. Кроме того, в силу части 4 статьи 45 Закона о лекарственных средствах при производстве лекарственных средств используются только фармацевтические субстанции, включенные в ГРЛС.
Правила GMP ЕАЭС детально регламентируют требования к помещениям и оборудованию, используемым при производстве, персоналу, ведению документации, мерам контроля за качеством. Рассмотрим основные требования к производству фармсубстанций:
1.Требования к зданиям и помещениям. Проектировка помещений, оснащение, а также отделка должны способствовать минимизации риска загрязнения сырья, материалов и готовой продукции. Здания, используемые при производстве промежуточной продукции, следует надлежащим образом обслуживать, ремонтировать и содержать в чистоте. Должны быть разработаны письменные процедуры, определяющие проведение санобработки, дезинфекции и дезинсекции.
Помещения должны быть разделены на зоны: приемки, хранения, производственные зоны, лабораторные зоны. Специально выделяются производственные зоны для веществ с инфицирующими свойствами, с высокой фармакологической активностью или токсичностью.
Все инженерные системы следует контролировать и предпринимать меры, если превышены допустимые пределы. При необходимости – предусматривать соответствующие системы вентиляции и фильтрации воздуха, а также вытяжные устройства, чтобы свести к минимуму риск контаминации и перекрестной контаминации. Они также должны быть снабжены оборудованием для контроля давления воздуха, наличия микроорганизмов (если это необходимо), запыленности, влажности и т.п.
2.Требования к технологическому оборудованию. Основное оборудование и технологические линии, используемые в производстве, следует соответствующим образом идентифицировать. Оборудование располагают таким образом, чтобы персонал мог осуществлять очистку, дезинфекцию (при необходимости) и техническое обслуживание. Должны быть разработаны и соблюдаться письменные процедуры по порядку профилактического обслуживания оборудования.
3.Требования к персоналу. Требуется наличие достаточного количества персонала, имеющего соответствующее образование, подготовку и (или) практический опыт для осуществления производства фармсубстанций, а также надзора за их производством. Обязанности всего персонала, занятого в производстве, должны быть точно определены и изложены в письменной форме. Необходимо регулярно проводить обучение персонала с привлечением квалифицированных специалистов, как минимум, по вопросам, связанным с конкретными операциями, выполняемыми сотрудником.
4. Требования к документации.
Все записи производства, контроля и распределения следует хранить не менее 1 года после истечения срока годности серии. Записи, содержащие данные повторных испытаний АФС, следует сохранять не менее 3 лет после полной реализации серии.
Подробно регламентируются требования к различным этапам производства и записям, осуществляемым на данных этапах.
Обязательным условием предоставления лицензии на производство лекарственных средств является приложение к заявлению соискателя лицензии перечня видов фармацевтических субстанций, которые производитель лекарственных средств намерен производить (часть .2 статьи 8 Закона о лекарственных средствах). При этом в соответствии Положением о лицензировании производства лекарственных средств, утвержденным постановлением Правительства РФ от 06.07.2012 № 686 (далее – «Постановление № 686»), подлежат лицензированию следующие производственные операции с фармацевтическими субстанциями:
-Производство фармацевтических субстанций методом химического синтеза.
-Производство фармацевтических субстанций методом выделения из природных источников (раздельно по видам источников: растительного, животного, минерального происхождения, из органов (тканей) человека)
-Производство фармацевтических субстанций с использованием биологических процессов.
-Производство стерильных фармацевтических субстанций.
-Завершающие стадии производства фармацевтических субстанций (упаковка), испытания контроля качества, хранение и реализация.
Лицензирование деятельности по производству лекарственных средств для медицинского применения осуществляет Минпромторг РФ.
Основные требования к соискателям лицензии изложены в пункте 4 Постановления № 686:
-наличие помещений, зданий и иных объектов, технических средств, оборудования и технической документации, принадлежащих на праве собственности или на ином законном основании, необходимых для выполнения заявляемых работ;
-соответствие производства правилам надлежащей производственной практики GMP;
-наличие промышленных регламентов, утвержденных руководителем производителя и включающих данные об используемом оборудовании и описание технологического процесса и методов контроля на всех этапах производства;
-наличие уполномоченного лица, ответственного за внедрение и обеспечение системы качества, которое аттестовано и включено в реестр уполномоченных лиц;
-наличие работников, заключивших трудовые договоры, имеющих соответственно высшее или среднее профессиональное фармацевтическое, химическое, химико-технологическое, биологическое, биотехнологическое, медицинское или ветеринарное образование, ответственных за производство, маркировку и контроль качества лекарственных средств.
К лицензиату, помимо вышеизложенных, предъявляются повышенные требования:
-о запрещении производства и продажи фальсифицированных, недоброкачественных и контрафактных лекарственных средств, с нарушением Правил GMP надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза;
-соблюдение правил хранения лекарственных средств;
-соблюдение правил уничтожения недоброкачественных фальсифицированных, недоброкачественных и контрафактных лекарственных средств
-повышение квалификации уполномоченных лиц не реже 1 раза в 5 лет.
Для соискателей и лицензиатов, осуществляющим производство, закупку, оборот и хранение фармацевтической субстанции спирта этилового (этанола) устанавливаются дополнительные требования, как-то:
-емкости для приемки этилового спирта должны быть оснащены автоматическими средствами измерения и учета концентрации и объема безводного спирта в этиловом спирте, объема этилового спирта;
-оборудование для учета объема оборота и использования этилового спирта или его фармацевтической субстанции должно быть оснащено техническими средствами фиксации и передачи информации об объеме производства и оборота в ЕГАИС.
Опыт строительства мобильного спиртохранилища. Подробнее…
Несоблюдение требований Правил GMP расценивается контролирующими органами как нарушение лицензионных требований и влекут за собой привлечение к административной ответственности по частям 3 и 4 статьи 14.1 КоАП РФ. Максимальное наказание за осуществление деятельности с грубым нарушением лицензионных требований для индивидуальных предпринимателей до 8000 рублей или административное приостановление деятельности на срок до 90 суток; на должностных лиц – до 10 000 рублей, на юридических лиц – до 200 000 рублей или административное приостановление деятельности на срок до 90 суток.
Рассмотрим на примере из судебной практики. Контрольным органом была проведена плановая проверка в отношении Предприятия, осуществляющего производство лекарственных средств. По результатам проверки было выявлено несоблюдение Правил GMP: не оборудована зона приемки сырья и материалов, отсутствует изолированная зона для забракованной, отозванной продукции, не представлена процедура по управлению рисками для качества, не организовано обучение сотрудников предприятия. По факту нарушения лицензионных требований административным органом был составлен протокол об административном правонарушении, предусмотренном ч. 4 ст. 14.1 КоАП РФ и направлен в арбитражный суд. Суд решил, что в соответствии с пунктом 5 Постановления № 686 соблюдение Правил GMP является одним из лицензионных требований. Предприятие привлек к административной ответственности по части 4 ст. 14.1 КоАП РФ, назначил наказание в виде административного штрафа в размере 100 000 рублей[3].
Требования к упаковке и маркировке фармацевтических субстанций
Требования к упаковке и маркировке фармацевтических субстанций, поступающих в обращение, установлены в части 2 статьи 46 Закона о лекарственных средствах и фармакопейной статье «Фармацевтические субстанции»[4].
Так, на первичной упаковке хорошо читаемым шрифтом на русском языке должны быть указаны наименование фармацевтической субстанции (МНН или группировочное, или химическое и торговое наименования), наименование производителя, номер серии и дата изготовления, количество в упаковке, срок годности и условия хранения. Должна присутствовать информация о назначении субстанции, мерах предосторожности. Упаковка и условия хранения должны обеспечивать качество субстанции в течение установленного срока годности.
Несоответствие маркировки и упаковки также расценивается контролирующими органами как нарушение лицензионных требований и условий. При этом к административной ответственности могут быть привлечены не только производители субстанций, но и организации оптовой и розничной торговли. Так, в одном из дел Территориальный орган Росздравнадзора при осуществлении контроля фармацевтической деятельности выявил, что маркировка фармацевтических субстанций, находящихся в обороте у фарморганизации, не соответствует Правилам изготовления и отпуска лекарственных препаратов для медицинского применения. Обратился в арбитражный суд с заявлением о привлечении фарморганизации к административной ответственности по части 4 статьи 14.1 КоАП РФ за грубое нарушение лицензионных требований. Суд согласился, что действия фарморганизации содержат признаки состава вменяемого административного правонарушения, однако не нашел существенной угрозы охраняемым общественным отношениям, признал правонарушение малозначительным[5].
Импорт фармацевтических субстанций
Развернутые на территории России производственные мощности не покрывают всей потребности в фармацевтических субстанциях, необходимых для производства отечественных препаратов. В связи с этим вопрос импорта фармацевтических субстанций не утратил своей актуальности.
Правила ввоза на территорию России лекарственных средств, включая и фармацевтические субстанции, регламентирован статьей 47 Закона о лекарственных средствах и постановлением Правительства России от 01.06.2021 № 853[6].
По общему правилу, ввозимые в Российскую Федерацию лекарственные средства должны содержаться в государственном реестре лекарственных средств. Данное правило применимо, в том числе и к фармацевтическим субстанциям.
Допускается ввоз в Российскую Федерацию конкретной партии незарегистрированных фармацевтических субстанций для включения ее в ГРЛС на основании разрешения, выданного Минздравом России. Рассмотрение заявления производится в срок, не превышающий 5 (пяти) рабочих дней. Плата за выдачу указанного разрешения не взимается.
Качество ввозимого товара должно быть подтверждено сертификатом производителя лекарственных средств, удостоверяющим его соответствие требованиям фармакопейных статей или иных нормативных документов.
За нарушение требований к качеству не исключен риск привлечения к административной ответственности за недостоверное декларирование ввозимых товаров. Так в одном из дел фармацевтическое предприятие было привлечено к ответственности, предусмотренной частью 3 статьи 16.2 КоАП РФ с наложением в виде штрафа в размере 100 000 рублей. Таможенным органом было установлено, что предприятие осуществило ввоз в Российскую Федерацию фармацевтической субстанции, качество которой не подтверждено сертификатом производителя, Оспорить вынесенное таможенным органом постановление в суде не удалось[7].
В завершение следует также кратко рассмотреть меры государственной поддержки российских производителей фармацевтических субстанций. До недавнего времени основными производителями фармацевтических субстанций являлись Китай и Индия. Сложившаяся в последние годы мировая ситуация, распространение COVID-19, введение экономических санкций в отношении России, еще раз подчеркнула важность развития собственной фармацевтической промышленности. Для преодоления зависимости от иностранных составляющих лекарств государством был взят курс на импортозамещение.
Так, еще в 2014 году была утверждена Государственная программа «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности»[8]. Одним из направлений программы является налаживание полного цикла производства лекарственных средств в России, начиная от производства фармацевтической субстанции до выпускающего контроля готового лекарства. К концу 2030-го года планируется увеличить долю стратегически значимых лекарственных средств, производство которых осуществляется по полному производственному циклу на территории России, до 90%. Решение указанных задач должно обеспечиваться путем предоставления бюджетных ассигнований в объекты капитального строительства для создания производства и развития производственных мощностей, а также предоставления мер поддержки, включая предоставление преимуществ в государственных закупках с учетом глубины локализации производства.
Безусловно, принимаемые государством меры поддержки фармацевтического производства, заслуживают положительной оценки. Однако, по нашему мнению, для достижения указанных показателей, необходимо совершенствовать нормативно-правовое регулирование и расширять меры государственной поддержки, в том числе путем заключения офсетных и специальных инвестиционных контрактов на паритетных началах бизнеса и государства, предоставления налоговых льгот и долгосрочных кредитов на льготных условиях.
[1] Постановление Девятого арбитражного апелляционного суда от 25.11.2020 № 09АП-59175/2020 по делу № А40-99359/20.
[2] Утверждены Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 77.
[3] Решение Арбитражного суда Московской области от 10.06.2021 по делу № А41-33576/2021.
[4] ОФС. 1.1.0006.15. Общая фармакопейная статья. Фармацевтические субстанции, утвержденная приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749.
[5] Решение Арбитражного суда Владимирской области от 01.12.2021 по делу № А11-12185/2021.
[6] Постановление Правительства России от 01.06.2021 № 853 «Об утверждении Правил ввоза лекарственных средств для медицинского применения в Российскую Федерацию и признании утратившими силу некоторых актов и отдельных положений некоторых актов Правительства Российской Федерации»
[7] Постановление Арбитражного суда Московского округа от 04.10.2016 № Ф05-13984/2016 по делу № А41-108815/2015.
[8] Постановление Правительства России от 15.04.2014 № 305 «Об утверждении государственной программы Российской Федерации «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности». 28 февраля 2023 г.